Karcinom debelog crijeva
KARCINOM DEBELOG CRIJEVA
Rak (karcinom) debelog crijeva jedna je od najčešćih zloćudnih bolesti kod oba spola. Kirurški zahvat je osnovni oblik liječenja, a prognoza ovisi o stadiju bolesti u trenutku postavljanja dijagnoze. Preventivnim testovima i pregledima može se otkriti u ranoj fazi,ali nespremnost ˝zdravih˝ osoba na takav oblik zaštite zdravlja rezultira postavljanjem dijagnoze tek nakon pojave simptoma kod dvije trećine pacijenata. Sudjelovanje javnosti u mnogim preventivnim zdravstvenim programima je nedostatno. Pozitivan utjecaj slavnih osoba na zdravstvenu svijest i preventivne akcije nedvojbeno je dokazan te nedovoljno iskorišten.
NAZIVLJE
Latinski naziv: carcinoma coli, adenocarcinoma coli
Engleski naziv: colon cancer, adenocarcinoma
RAZVOJ BOLESTI
Velika večina karcinoma debelog crijeva su žljezdanog podrijetla (adenokarcinom) i nastaju od adenomatoznih polipa. Karcinom se razvija zbog niza kritičnih genetskih promjena u stanicama debelog crijeva koje se razvijaju kroz mnogo godina. Najraniji događaj u tom nizu uključuje APC (Adenomatous Polyposis Coli) gen, koji je mutiran u osoba pogođenih familijarnom adenomatoznom polipozom (FAP). Protein koji kodira APC gen odgovoran je za degradaciju beta-katenina, proteinskog dijela transkripcijskog kompleksa čija je svrha aktivacija onkogena odgovornih za rast stanice (kao cyclin D1 ili c-myc). APC mutacije su vrlo ceste u sporadičnim (ne obiteljskim) karcinomima debelog crijeva, a mutacije beta katenina su također utvrđene. Promjene DNA metilacije događaju se rano u razvoju bolesti te su utvrđene u stadiju polipa. Neravnoteža normalnih DNA procesa u polipu i karcinomu dovodi do niza poremećaja koji na koncu izazivaju poremećaj normalne regulacije rasta i umnožavanja stanice.
Mutacije na kromosomima 18q i 17p nedavno su povezane s ovom bolešću.
Kod nasljednog nepolipoznog karcinoma debelog crijeva nalazi se mutacija nekoliko gena odgovornih za popravak DNA, uključujući MSH2, MLH1 i PMS2. Mutacije ras gena otkrivene su u stolici ovih pacijenata i u budučnosti bi se mogle koristiti za rano postavljanje dijagnoze.
UZROK
Niz rizičnih čimbenika povezan je s ovom bolešću. Polipi debelog crijeva čiji se broj povećava sa starenjem povećavaju rizik, ali još nije utvrđeno koliko je korisno odstranjenje polipa za ukupno smanjenje pojave bolesti.
Nasljedni je čimbenik iznimno važan: familijarna polipoza kod koje bolesnik nasljeđuje mutiranu kopiju APC gena rijetka je bolest, ali nosi velik rizik. Familijarni nepolipozni karcinom debelog crijeva javlja se u 1-5% bolesnika. Konzumacija alkohola povećava rizik. Starija dob, smanjen unos folata, prehrana bogata mastima i kolesterolom, a siromašna vlaknima; upalne bolesti crijeva: Crohnova bolest te još veća vjerojatnost kod ulceroznog kolitisa poznati su rizični čimbenici.
Vjeruje se kako redovna tjelesna aktivnost smanjuje rizik.
POBOL/SMRTNOST
Prosječno 60% pacijenata je živo 5 godina nakon dijagnoze. Petogodišnje preživljenje razlikuje se kod pojedinih stadija bolesti. Kod stadija Dukes A koji zahvaća samo sluznicu 5-godišnje preživljenje je 90%. Kod metastatske bolesti taj broj iznosi 5%. Prognoza Dukes B stadija je 70%, a može biti 80% ako karcinom ne probija mišićni dio sluznice. Kad se tumor proširi u limfne čvorove (Dukes C) petogodišnje preživljenje može očekivati manje od 60% bolesnika.
SPOL
Učestalost karcinoma debelog crijeva jednaka je kod oba spola.
DOB
Starija dob je poznat rizičan čimbenik; rizik počinje rasti nakon 40. godine. Starija dob je rizičan čimbenik jer se tijekom starenja nakupljaju genetske promjene i mutacije u stanicama. Osobe u čijoj obitelji postoji familijarna adenomatozna polipoza imaju 100% vjerojatnost da će se karcinom razviti u dobi od 20-30 godina osim ako se debelo crijevo kirurški odstrani.
SIMPTOMI
U početku bolest nema simptoma. Simptomatski bolesnici većinom opisuju bol u trbuhu, promjenu učestalosti/oblika stolice (proljev/zatvor) te pojavu krvi u stolici: svježa krv u tragovima (hematokezija) ili crna stolica poput katrana (melena). Slabost, anemija, osjećaj nepotpunog pražnjenja crijeva i neobjašnjivi gubitak tjelesne mase rjeđe se javljaju. Trbušna bol nastaje zbog djelomične zapreke prolaza crijevnog sadržaja, širenja tumora u potrbušnicu ili pucanja sluznice crijeva. Lažni grčevi s nagonom za stolicu (tenezmi) mogu zahvatiti mišiće zdjelice; tumorska masa može prikliještiti ishijadični ili opturatorni živac i uzrokovati neurološke bolne sindrome.
Hematokezija (svježa krv na površini stolice) češće nastaje kod rektalnog karcinoma (rectum je završni dio debelog crijeva). Anemija zbog manjka željeza posljedica je gubitka krvi i obično se nalazi u uznapredovanoj bolesti.
Promjene crijevnih kretnji češće su kod karcinoma lijeve strane. Ostali mogući simptomi su napuhanost stomaka (abdominalna distenzija), mučnina, povračanje, umor.
METASTATSKA BOLEST
Prosječno 15-20% pacijenata u vrijeme dijagnoze ima metastaze. Karcinom debelog crijeva se može proširiti limfnim ili krvnim putem, kao i izravnim sirenjem te preko potrbušnice. Metastaze se najčešće nalaze u regionalnim limfnim čvorovima, jetri, plućima, potrbušnici. Bolesnici s ovim metastazama mogu imati niz simptoma od strane pogođenih organa. Prisutnost boli u desnom gornjem kvadrantu trbuha, napuhanosti stomaka, brzog zasićenja pri obroku, povećanja limfnih čvorova iznad ključne kosti ili čvorova oko pupka obično ukazuje na kasni stadij.
Neuobičajena prezentacija
Karcinom debelog crijeva može imati neuobičajene oblike:
- lokalna invazija u okolne organe i oblikovanje malignih fistula (spojeva) s mokraćnim mjehurom ili tankim crijevom
- povišena tjelesna temperatura nepoznatog uzroka: kad karcinom uzrokuje nastanak apscesa u trbušnoj šupljini ili zidu
- teška infekcija bakterijama Streptococcus bovis te Clostridium septicum
- adenokarcinom je uzrok 6% adenokarcinoma kojima se u početku ne može otkriti primarno mjesto nastanka
UTJECAJ SIMPTOMA NA PROGNOZU
Prisutnost simptoma povezana je s lošijom prognozom. Zapreka prolaza crijevnog sadržaja i/ili pucanje crijeva loši su znakovi neovisno o stadiju bolesti. Krvareći karcinomi su se prije navodili kao prognostička prednost jer omogućuju lakše postavljanje dijagnoze, ali krvarenje nije neovisan znak za predviđanje ishoda.
SMJEŠTAJ KARCINOMA
Dio debelog crijeva na kojem se razvio tumor također je značajan za prognozu. Karcinomi koji nastaju u završnim dijelovima debelog crijeva (rectum, sigma) imaju lošije petogodišnje preživljenje u svim stadijima. I među tim tumorima lošije je preživljenje bolesnika kojima je tumor smješten niže, odnosno bliže otvoru crijeva. U zadnjih 50 godina opažena je veća učestalost desnostranih karcinoma.
Sinkroni karcinom - sinkroni karcinom debelog crijeva je stanje kod kojeg istovremeno postoje dva ili više primarnih tumora odvojenih zdravim dijelom crijeva. Karcinomi se pojavljuju neovisno jedan o drugom i nisu posljedica metastatskog širenja. Procjenjuje se njihova prisutnost kod 3-5% pacijenata s ovom bolešću. Sinkroni primarni karcinomi imaju jednaku prognozu kao jedan karcinom.
Metakroni karcinom - definira se kao nemetastatski novi karcinom(i) koji se razvijaju najmanje 6 mjeseci nakon početne dijagnoze kod 1.5-3% pacijenata u prvih pet godina nakon operacije. Može se raditi o sinkronom karcinomu koji odmah nije dijagnosticiran. Ne postoje dokazi da su metakroni karcinomi zloćudniji od ˝standardnih˝ karcinoma.
Rekurentni karcinom - ponovna pojava bolesti nakon završenog liječenja.
DIJAGNOZA
Karcinom debelog crijeva može se otkriti na temelju simptoma ili kod osoba bez simptoma tijekom rutinskih pregleda i testova. Test kojim se otkriva krv u stolici (Fecal Occult Blood Test - FBOT) može otkriti male količine krvi koje se ne vide pregledom stolice. Pacijent dobije dijagnostički kit koji odnosi kući te postupa prema uputama. Kit obično sadrži četkicu kojom se prebriše površina stolice i nakon toga uzorak razmaze u prozorčić na kontrolnoj traci ili se odnese u laboratorij. Ukoliko se otkriju tragovi krvi potrebna su daljnja testiranja. Kako se ne bi propustila zločudna bolest svako krvarenje iz debelog crijeva se smatra karcinomom dok se ne dokaze suprotno.
Digitorektalni pregled - liječnik uvodi kažiprst u otvor debelog crijeva te provjerava prisutnost abnormalnog tkiva, nepravilnosti i prisutnosti krvi u stolici.
Fleksibilna sigmoidoskopija - pretraga koristi savitljivi optički instrument sigmoidoskop debljine prsta. Postavlja se u donji dio debelog crijeva kroz čmar (anus). Liječnik pomiče cijev kontrolnim uređajem i promatra sliku unutrašnjosti crijeva koja se doprema optičkim vlaknima. Zbog nedovoljne dužine instrumenta ovom se pretragom može pregledati svega polovina debelog crijeva. Pretraga je neugodna, ali nije bolna. Prije pretrage je nekoliko dana potrebno provesti poseban režim prehrane i čišćenja crijeva.
Kolonoskopija je dijagnostička metoda koja omogućuje direktan uvid u stanje sluznice, odnosno unutrašnjosti debelog crijeva korištenjem savitljivog instrumenta s optičkim vlaknima. Kolonoskop je duža verzija sigmoidoskopa. Većina karcinoma debelog crijeva nalazi se u šupljini crijeva pa je kolonoskopija izvrsna pretraga kod simptomatskih osoba jer pruža pregled cijelog debelog crijeva, biopsiju (uzimanje komadića tkiva za analizu) sumnjivih masa i polipa, otkrivanje sinkronih karcinoma i odstranjenje polipa. Kod 5-10% bolesnika kolonoskopijom se ne može otkriti tumor zbog tehničkih razloga (presavijeno crijevo, loša priprema bolesnika) pa se u tom slučaju može uraditi rendgenska pretraga pomoću barijeve kaše. Važno je pregledati cijelo debelo crijevo kako bi se isključila prisutnost sinkronog karcinoma. Ako tumorska masa sprječava pregled cijelog crijeva, kolonoskopija se ponavlja nakon operacije.
Virtualna kolonoskopija koja koristi CT (CT kolonografija) i MR (magnetska rezonancija) trenutno se istražuje kako bi se utvrdila njena svojstva u odnosu na postojeće metode. Tijekom pretrage upuhuje se zrak u crijeva kako bi se ona proširila te se nakon toga rade snimke.
Rendgensko snimanje pomoću barijeve kaše - barijeva kaša je kontrastno sredstvo koje omogućuje prikaz debelog crijeva. Bolesnik leži na stolu za snimanje. Napravi se orijentacijska snimka i nakon toga se bolesniku, koji leži na boku, kroz anus u debelo crijevo uštrcava barijeva kaša. Pri vrhu cijevi koja se koristi za punjenje crijeva može se napuhati mali balon kako bi se spriječilo curenje kaše vani. Tijek kaše se promatra na ˝rentgenskom ekranu˝, fluoroskopu, koji izgleda poput televizije.
Po potrebi se u crijevo upuhuje zrak kako bi se dobio bolji prikaz unutrašnjosti. Od bolesnika se može tražiti premještanje u drugačiji položaj ili se mijenja nagib stola kako bi se dobio bolji prikaz. U trenucima kad se rade rendgenske snimke bolesnik treba zadržati dah. Nakon završetka snimanja bolesnik se otprati do zahoda ili dobije posudu te pokušava izbaciti što više barijeve kaše. Nakon izbacivanja kaše ponekad se uradi još jedna ili dvije snimke. Dvostruki kontrast podrazumijeva uporabu barijeve kaše i upuhnutog zraka. Tijekom pretrage pacijent može osječati punoću u crijevima, grčeve, potrebu za stolicom te nelagodu. Normalan rezultat se dobije ako barijeva kaša jednakomjerno ispunjava sve dijelove crijeva, ako ne postoje nikakvi ispadi crijevnog zida, crijevo je potpuno prolazno i urednog položaja.
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Većina karcinoma debelog crijeva su žljezdanog podrijetla, adenokarcinomi. Mnoga stanja mogu slične uzrokovati znakove i simptome: hemoroidi, divertikulitis, infekcija ili upalna bolest crijeva (Crohnova bolest, ulcerozni colitis). Kad se otkrije sumnjiva masa u debelom crijevu potrebno je uzeti dio tkiva za analizu. Može se raditi o slijedećim bolestima: Maligne bolesti - adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumor, Kaposijev sarkom, karcinom prostate, karcinom jajnika i druge metastaze.
Benigne bolesti - Crohnova bolest, divertikulitis, endometrioza, rektalni ulkus, lipom, tuberkuloza, amebijaza, citomegalovirus, gljivicna infkecija Stupnjevanje
Kad se karcinom dijagnosticira određuje se stupanj lokalne i udaljene proširenosti bolesti kako bi se pružila odgovarajuća terapija i prognoza. Analiza tkiva važna je za kasniju odluku o kliničkom stupnjevanju i kirurškom zahvatu, osobito ako se radi o karcinomskom polipu. Polip koji sadrže malo područje maligne pretvorbe bez znakova širenja imaju nizak rizik od limfnih i udaljenih metastaza; u tom slučaju je kliničko stupnjevanje nepotrebno, a samo odstranjenje polipa (polipektomija) može biti prikladna terapija. Kliničko i patološko stupnjevanje.
Dva sustava patološkog stupnjevanja se koriste za opisivanje proširenosti bolesti: Dukes klasifikacija i TNM sustav. Stupnjevi se temelje na patološko-histološkoj dijagnozi (analizi tkiva pod mikroskopom). Dukes klasifikaciju je originalno objavio C.E. Dukes 1932. godine samo za rektalni karcinom; tada nije sadržavala stadij udaljenih metastaza. Kirklin adaptira klasifikaciju 1949. godine, a 1953. Astler i Coller je prilagođavaju za rektum i debelo crijevo. Turnbull obavlja reviziju klasifikacije 1967. godine uključujući stadij za neoperabilne tumore i udaljene metastaze. Astler-Coller i Turnbull modifikacija se ponekad zove Dukes ili modificirani Astler-Coller (MAC).
Proširenost bolesti se ocjenjuje po slijedečim kriterijima:
- karcinomske stanice se nalaze samo na površini debelog crijeva bez probijanja bazalne membrane (TNM 0 ili carcinoma in situ)
- bolest ograničena na sluznicu ili podsluznicu (Dukes A ili TNMI)
- bolest se širi u mišični sloj bez zahvačanja limfnih čvorova (Dukes B ili TNM II)
- karcinom se proširio u limfne čvorove (Dukes C ili TNM III)
- udaljene metastaze (Dukes D ili TNM IV)
Kliničko stupnjevanje obavlja se pregledom tijela bolesnika (s osobitom pozornošću na prisutnost ascitesa - slobodne tekučine u trbušnoj šupljini, hepatomegalije - povećanja jetre, limfadenopatije
- povećanja limfnih čvorova), kompjuterskom tomografijom (CT) trbuha i zdjelice te rendgenskom snimkom grudnog kosa.
Iako se testiranje jetrene funkcije često obavlja prije kirurškog zahvata, jetreni enzimi mogu biti normalnih vrijednosti ako su jetrene metastaze malene. Stoga ovaj test nije pouzdan znak zahvačenosti jetre. Povećanje serumske alkalne fosfataze je najčešće povezano s jetrenim metastazama.
INTRAOPERATIVNA PROCJENA
Čak ako se pregledom i pretragama ne dokaze metastasko širenje, procjena tijekom kirurškog zahvata važan je dio kliničkog stupnjevanja. CT nije pouzdan test za tumore malog volumena na površini potrbušnice. Endoskopski ultrazvuk i rektalni karcinom Poznavanje dubine invazije i stanja limfinih čvorova prije operacije nužno je za planiranje terapije. Neoadjuvantna kombinirana terapija, koristeći se kemoterapijom i zračenjem, manje je štetna i povezana s većom vjerojatnošću očuvanja mišića koji kontroliraju pražnjenje crijeva. Transrektalni ultrazvuk (TRUS) i MR mogu prikazati različite slojeve zida crijeva, ali TRUS je jeftiniji i kraće traje. Endoskopski ultrazvuk (EUS) korisniji je od CT-a za lokalno stupnjevanje - procjenu zahvaćenosti stjenke crijeva i limfnih čvorova.
TUMORSKI MARKERI
Niz tumorskih markera povezano je s karcinomom debelog crijeva, primjerice karcinoembrijski antigen (CEA), CA-19.9, CA-50 i CA-195. Njihova dijagnostička vrijednost za otkrivanje primarnog karcinoma je niska jer se javljaju u nizu dobroćudnih stanja. Njihova se uporaba ne preporučuje pri kontroli osoba bez simptoma, ali su vrlo vrijedni nakon postavljene dijagnoze za praćenje uspjeha terapije i prognozu. Pacijenti s vrijednostima CEA većim od 5 ng/ml prije operacije imaju lošiju prognozu. Ako se povišene vrijednosti CEA nakon operacije ne normaliziraju to upućuje na daljnju prisutnost bolesti te zahtijeva dodatni dijagnostički postupak.
LIJEČENJE
Pacijentima su na raspolaganju različiti oblici liječenja. Neki terapijski postupci su standardni (trenutno se koriste), a nove ideje i pristupi testiraju se kliničkim istraživanjima. Prije početka standardnog liječenja bolesnici s liječnikom mogu razgovarati o mogućnosti sudjelovanja u kliničkim istraživanjima. Lijekovi kojima je dozvoljeno istraživanje na pacijentima prije toga trebaju proći rigorozna testiranja u laboratoriju i na laboratorijskim životinjama. Kliničko istraživanje lijekova je znanstvena studija kojoj je cilj poboljšati trenutne mogućnosti liječenja ili dobiti više informacija o novim terapijama. Kad klinička istraživanja pokazu kako je nova terapija bolja od standardne, novo liječenje postaje dio standardne terapije.
Tri oblika standardne terapije su: kirurški zahvat, kemoterapija i zračenje.
Kirurški zahvat je najčešći oblik liječenja za sve stadije karcinoma.
Mogućnosti su slijedeće: - lokalna ekscizija - ako se karcinom otkrije u ranom stadiju liječnik ga može odstraniti bez otvaranje trbušnog zida. Umjesto toga se karcinom može odstraniti kroz unutrašnjost crijeva. Ako se karcinom nađe u polipu, operacijam odstranjenja se naziva polipektomija. - resekcija - ukoliko je karcinom veći, liječnik izvodi kolektomiju (odstranjivanje karcinoma i određenog dijela okolnog zdravog tkiva). Liječnik nakon toga može izvesti anastomozu (zašivanje zdravih dijelova debelog crijeva). Kirurg obično odstranjuje limfne čvorove oko debelog crijeva koje patolog kasnije pregleda pod mikroskopom kako bi se provjerilo sadrže li tumorske stanice.
- resekcija i kolostomija - ako liječnik ne može zasiti dva kraja crijeva nakon odstranjenja tumora, napravi se otvor (stoma) na površini tijela za odstranjenje crijevnog sadržaja. Ovaj se postupak naziva kolostomija. Stoma se još naziva anus praeter naturalis (lat. = anus prije prirodnog). Ponekad stoma služi samo dok crijevo ne zaraste. Ako liječnik treba odstraniti cijeli donji dio debelog crijeva kolostomija je često trajna.
Čak ako liječnik odstrani cijelu vidljivu tumorsku masu, nakon operacije se ponekad preporučuje kemoterapija kako bi se uništile preostale karcinomske stanice. Liječenje nakon kirurškog zahvata kojem je cilj povećati mogućnost potpunog izlječenja naziva se adjuvantna terapija.
Kemoterapija je uporaba lijekova protiv stanica karcinoma. Kemoterapija se može uzeti preko usta, venskim putem ili injekcijom u mišić. Sva tri oblika predstavljaju sustavnu terapiju jer lijek ulazi u krv i djeluje u cijelom tijelu.
Radijacijska terapija je uporaba zračenja za ubijanje tumorskih stanica i smanjenje tumorske mase. Razlikuje se vanjsko zračenje (uporaba aparata izvan tijela) i unutrašnje zračenje (postavljanje izvora zračenja, radioizotopa, u tjelesne šupljine putem plastičnih cjevčica). Karcinom debelog crijeva može se liječiti vanjskim zračenjem. Nakon terapije se radi krvni test kojim se mjeri razina karcinoembrijskog antigena (CEA) zajedno s drugim pretragama kako bi se utvrdio eventualni rekurentni karcinom.
Biološka terapija je liječenje kojim se stimulira imunološki sustav u borbi protiv karcinoma. Tjelesni ili laboratorijski proizvodi koriste se za pojačanje, usmjeravanje ili obnavljanje tjelesnih obrambenih mehanizama. Biološka terapija se ponekad naziva modifikator biološkog odgovora (biological response modifier, BRM) ili imunoterapija. Biološku terapiju znanstvenici intenzivno istražuju.
KONTROLA NAKON ZAVRŠENOG LIJEČENJA
Cilj nadzora nakon terapije jest otkrivanje ponovne pojave bolesti (rekurentni karcinom) dovoljno rano kako bi se provelo uspješno liječenje. Trenutni protokol obično uključuje povremene kliničke preglede, laboratorijske testove, radiološka snimanja i mjerenje razine karcinoembrijskog antigena (CEA). Ne postoji suglasje medicinskih stručnjaka o najboljem protokolu kontrole te se još ne zna jesu li sve navedene medicinske pretrage, s obzirom na njihovu agresivnost i visoku cijenu, uistinu potrebne. Četiri od pet randomiziranih istraživanja koja su usporedila intenzivan nadzor s rjeđim testiranjem nisu dokazala prednost intenzivnog nadzora te poboljšanje ukupnog preživljenja. Intenzivna testiranja su skupa te ne dovode do poboljšanja kvalitete života. Daljnja istraživanja se provode kako bi se riješila dvojba.
PREVENCIJA
Na temelju rizičnih čimbenika mjere prevencije uključuju prehranu s niskim udjelom masti, jedenje velikih količina voća i povrća, malih količina crvenog mesa, redovnu tjelesnu aktivnost, odražavanje preporučene tjelesne mase. Izraz kemoprevencija odnosi se na ˝uporabu kemijskih sastojaka u prevenciji, zaustavljanju rasta ili odstranjenju nastalih karcinomskih stanica˝.
Istražuje se učinak vitamina A, E, D, C, folne kiseline, kalcija, selena, aspirina, cox-2 inhibitora te hormonskih pripravaka u svrhu kemoprevencije, odnosno sprječavanja ili zaustavljanja rasta polipa
i karcinoma.
Još ne postoje preporuke za njihovo korištenje no istraživanja se nastavljaju. Kalcij, vitamin D i folati se u zadnjim objavljenim istraživanjima navode kao obečavajući kemopreventini agensi.
Preuzeto sa: medicina.hr